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復(fù)旦找到抑制癌變的基因活性“開關(guān)”,新藥5年后將上市
發(fā)布時(shí)間:2016/04/14 信息來源:查看

復(fù)旦找到抑制癌變的基因活性“開關(guān)”,新藥5年后將上市

經(jīng)過5年的努力 ,基因活性調(diào)控的開關(guān)終于找到了,肺癌、乳腺癌等困擾人們健康的癌癥治療有了新思路。近日,復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院(IBS)藍(lán)斐教授興奮地告訴澎湃新聞:樂觀地估計(jì),再過5年左右,根據(jù)這一研究而研制出的新藥將會(huì)上市。

復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院(IBS)藍(lán)斐教授實(shí)驗(yàn)室和施揚(yáng)教授-石雨江教授實(shí)驗(yàn)室合作取得的這一最前沿的新發(fā)現(xiàn),于47日被全世界最權(quán)威的三大學(xué)術(shù)雜志之一的Cell雜志刊發(fā)。

上述研究發(fā)現(xiàn),在癌細(xì)胞中,染色質(zhì)中的增強(qiáng)子失控,會(huì)過度強(qiáng)化附近癌基因的活性,導(dǎo)致細(xì)胞異常甚至癌變。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn),出現(xiàn)在該區(qū)域的蛋白質(zhì)RACK7和去甲基化酶KDM5C可以限制此類增強(qiáng)子的活性,使基因表達(dá)保持在正常范圍,從而抑制癌變。

基因突變并非生物體性狀改變唯一原因

半個(gè)多世紀(jì)前,科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了DNA(脫氧核糖核酸)作為細(xì)胞中主要遺傳物質(zhì)的基礎(chǔ),開啟了分子生物學(xué)的時(shí)代。DNA上攜帶著遺傳信息的片段,通常被稱為基因。

在漫長的進(jìn)化過程中,DNA序列發(fā)生著緩慢的變異以適應(yīng)著環(huán)境的變化。在很長一段時(shí)間里,學(xué)界依據(jù)達(dá)爾文的學(xué)說,認(rèn)為生物體的性狀改變是由于基因突變和自然選擇造成的,這樣的改變劇烈且不可逆轉(zhuǎn)。

然而,真實(shí)情況下,生物體適應(yīng)外部環(huán)境的速度遠(yuǎn)高于基因突變速度,這說明很多生物學(xué)現(xiàn)象的變化速率遠(yuǎn)高于DNA的變化頻率,僅靠DNA序列本身無法完全應(yīng)付外部環(huán)境變化。

事實(shí)上,作為遺傳物質(zhì)載體的染色質(zhì)上還有另一種物質(zhì)——組蛋白。組蛋白纏繞著DNA鏈,支撐和保護(hù)著DNA。它們在穩(wěn)固基因組的同時(shí),也調(diào)控著基因的表達(dá):通過改變相關(guān)因子的活性來改變DNA信號(hào)的釋放,控制遺傳數(shù)據(jù)庫的輸出,進(jìn)而調(diào)控生物體的外在性狀。

過去,學(xué)界普遍認(rèn)為,組蛋白的作用就是穩(wěn)定DNA,不具太多研究價(jià)值。直到上世紀(jì)90年代末,研究者發(fā)現(xiàn)組蛋白上的化學(xué)修飾可能具備開關(guān)功能,能夠控制基因的活性,組蛋白修飾的重要性才因此被確定。

為基因活性找到調(diào)控開關(guān)

藍(lán)斐教授研究團(tuán)隊(duì)和施揚(yáng)教授-石雨江教授研究團(tuán)隊(duì)的此次發(fā)現(xiàn),就好比在組蛋白上為基因活性找到了一個(gè)調(diào)控開關(guān)。

組蛋白甲基化是一種普遍而關(guān)鍵的修飾形式,它的功能就像是為DNA“貼標(biāo)簽,來告訴基因組一段段特定的DNA序列如何編碼、有什么作用。此次研究的對(duì)象——發(fā)生在組蛋白H34位賴氨酸(H3K4)上的甲基化,就是用來標(biāo)記該區(qū)段DNA活性的。該賴氨酸可出現(xiàn)多種甲基化狀態(tài),一般認(rèn)為其高甲基化態(tài)(H3K4me3)出現(xiàn)在基因的起始區(qū),而低甲基化態(tài)(H3K4me1)則標(biāo)記著增強(qiáng)子區(qū)。增強(qiáng)子雖然本身不是基因,但是對(duì)附近基因活性調(diào)節(jié)至關(guān)重要,增強(qiáng)子失控可直接導(dǎo)致其附近基因活性失控。

復(fù)旦大學(xué)的這項(xiàng)研究意外的發(fā)現(xiàn),H3K4me3也能發(fā)生在增強(qiáng)子區(qū),標(biāo)記著增強(qiáng)子的過度活化狀態(tài),并增強(qiáng)附近的癌基因活性和細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力,易造成癌變。研究組順藤摸瓜,找到了一種名為RACK7的蛋白質(zhì),它可以吸引名為KDM5C的組蛋白去甲基化酶,將原本的高甲基化狀態(tài)轉(zhuǎn)化成低甲基化狀態(tài),使周圍的基因表達(dá)保持在正常范圍,從而阻止細(xì)胞癌變。

增強(qiáng)子活性調(diào)控機(jī)制可應(yīng)用于癌癥治療

據(jù)藍(lán)斐介紹,這項(xiàng)研究早在2011年就已啟動(dòng),起初進(jìn)展并不順利,這個(gè)RACK7蛋白像是藏于通幽曲徑之中,我們知道那背后是壯麗的奇景,但始終不能得窺門徑。直到2014年初,本論文的共同第一作者生物醫(yī)學(xué)研究院博士后沈宏杰和博士生徐文綺意外地發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)子過度活化態(tài)并證明其與RACK7之間存在關(guān)聯(lián),這才摸準(zhǔn)了脈,之后的研究也水到渠成。

實(shí)際上,由于改變增強(qiáng)子活性比改變基因序列更容易實(shí)現(xiàn),因此具備極大的應(yīng)用前景,它已成為近年來表觀遺傳領(lǐng)域的一項(xiàng)研究熱點(diǎn)。只是在這項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)以前,學(xué)界未意識(shí)到H3K4的甲基化動(dòng)態(tài)變化發(fā)生在增強(qiáng)子上,因而并未發(fā)現(xiàn)該調(diào)控的具體機(jī)制。

值得一提的是,復(fù)旦、哈佛雙聘教授施揚(yáng)正是組蛋白去甲基化領(lǐng)域的奠基人和開拓者之一。早在20042007年間,他與當(dāng)時(shí)還在其實(shí)驗(yàn)室開展研究的石雨江博士后和藍(lán)斐博士在國際上發(fā)現(xiàn)了首例組蛋白去甲基化酶LSD1和其它多類去甲基化酶,包括本項(xiàng)研究涉及到的KDM5C。去甲基化酶的發(fā)現(xiàn),不僅證明了組蛋白甲基化是可逆的,也為甲基化修飾參與基因活性的動(dòng)態(tài)調(diào)控奠定了理論基礎(chǔ)。

12年后,藍(lán)斐教授研究團(tuán)隊(duì)和施揚(yáng)教授-石雨江教授研究團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)發(fā)現(xiàn),又將該領(lǐng)域的研究向前推進(jìn)了一步。藍(lán)斐笑言:那時(shí)候只知道組蛋白甲基化是基因組上的標(biāo)簽,標(biāo)簽可貼上也可以撕去,但是很多標(biāo)簽的具體功能并不清楚。通過這些年的積累,已經(jīng)知道越來越多的標(biāo)簽是在做什么的,還知道是哪些因子在什么情況下在它們的了。

這項(xiàng)發(fā)現(xiàn),不僅發(fā)現(xiàn)了表觀遺傳修飾對(duì)基因組信息進(jìn)行自我調(diào)節(jié)的新規(guī)律、提出了增強(qiáng)子過度活化態(tài)理論,更重要的是它潛在的醫(yī)療價(jià)值:很多癌癥病例中存在RACK7KDM5C突變現(xiàn)象,無法對(duì)增強(qiáng)子活性進(jìn)行限制,使得本應(yīng)保持低活性的基因異常活化。如今這一機(jī)制被揭示,不僅對(duì)癌癥發(fā)生提供了一種新的理論解釋,更可為癌癥的個(gè)性化治療提供新的藥物靶點(diǎn)和治療思路。


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